Избор на оптималния протокол за стимулиране на овулацията при ин-витро пациенти
Публикувано на: 06.11.2005г.

Преразглеждане на ролите на FSH и LH за развитието и узряването на фоликулите Д-р Марко Филикори, директор на Центъра по репродуктивна ендокринология към университета в Болоня, Италия, дискутира все по -нарастващото осъзнаване на значението на лутеинизиращия хормон (LH) за стимулирането на овулацията. “Едва пред последните 3-4 години,” отбелязва той, “започнахме да разбираме ролята на LH във фоликулогенезата.”

Той описва концепцията за две-клетки, два-гонадотропина: FSH въздейства върху гранулозните клетки, стимулирайки тяхната пролиферация и растеж, докато LH въздейства върху тека-клетките, като ги кара да произвеждат андрогени. FSH е активен в ранната фоликулярна фаза и стимулира малките фоликули, докато LH поема управлението в средата и късната фоликулярна фаза, като стимулира растежа на големите фоликули и причинява атрезия на малките фоликули. Следователно, LH изглежда спомага за предотвратяване на усложненията, свързани с прилагането на постоянни или нарастващи дози FSH, като например многоплодни бременности и синдром на овариалната хиперстимулация. Д-р Филикори и неговите колеги наскоро завършиха поредица от проучвания за ролята на LH във фоликулогенезата. Те са използвали LH от човешки произход (традиционният човешки менопаузален гонадотропин, hMG) или ниски дози hCG. Прилагането на LH съвместно с FSH е ускорило растежа на големите яйчникови фоликули, намалило е времето за контролирана яйчникова стимулация и е дало възможност за прилагане на по-ниски дози FSH на жени с подтиснато действие на ГнРХ-агонист или с вторична аменорея и хипогонадотропен хипогонадизъм.

Също така, те са установили, че количеството LH е обратно свързано с развитието на множество малки преовулаторни фоликули, което е рисков фактор за развитие на хиперстимулационен синдром. Д-р Филикори и неговият екип са изследвали и ролята на LH при преждевременната лутеинизация, която може да повлияе на изхода от асистираната репродукция чрез предизвикване на ендометриални промени. Те не са установили връзка с нивата на LH, като преждевременната лутеинизация по-скоро се свързва с увеличената активност на гранулозните клетки, стимулирана от FSH. “Съвместното прилагане на LH и FSH ще намали честотата на гонадотропното лечение”, казва д-р Филикори. “То показва клинични резултати, които са сравними с рекомбинантния FSH; прави стимулацията на овулацията по-евтина чрез намаляване на цените на медикаментите и на процедурите по следене на цикъла.”

LH и FSH при стимулиране на овулацията за инвитро процедура: Твърде малко, твърде много или точно Д-р Уилям Кийв, директор на отделение по репродуктивна ендокринология и инфертилитет към болницата в Роял Оук, Мичиган, дискутира най-добрите начини за определяне на адекватната дозировка на FSH и LH. “Тези изисквания варират при различните жени и е невъзможно да се определи индивидуалният праг и отговор преди да започне лечението.” “Ясно е,” казва д-р Кийв, “че има определен праг на нивото на FSH, под който реакцията на фоликулите ще бъде неадекватна. От друга страна, прекалено голямото количество FSH може да доведе до синдром на овариалната хиперстимулация.”

Някои жени имат също така и праг за LH: тези с хипогонадотропен хипогонадизъм и тези, чиито собствени нива на LH са били подтискани чрез прилагането на ГнРХ-агонист, който е довел до вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Изследванията на жени с естествено придобит хипогонадотропен хипогонадизъм показват, че без LH, реакцията на фоликулите е неадекватна. Прагът е някъде под 75 IU дневно. “Има ясна положителна връзка между дозата на LH, нивата на естрадиола и дебелината на ендометриума,” каза д-р Кийв.

При жените с вторичен, лекарствено-индуциран хипогонадотропен хипогонадизъм, нивата на FSH и естрадиола са значително намалени. При някои от тези жени, нивата на LH са също подтиснати под нивото, необходимо за развитие на фоликулите, докато при други са запазени адекватни нива на LH.

Повечето лекари са забелязали, че дневни дози от 300 IU LH в продължение на 7 или повече дни не засяга неблагоприятно коефициентите на имплантация или бременност. Въпросът дали има горен праг на активността на LH обаче, засега остава открит.

Използването на ГнРХ-антагонисти и тяхното влияние върху стимулирането на овулацията при инвитро пациенти Д-р Ричард Скот, директор на програма за асистирана репродукция в Ню Джърси, говори за това как използването на ГнРХ-антагонисти промени процеса на стимулиране на фоликулите. ГнРХ-антагонистите, когато се използват уместно, водят до по-нисък процент на отменени цикли, отколкото ГнРХ-агонистите, особено при жени над 38 години, а също и при такива с малък брой базални антрални фоликули или история на намалена гонадотропна реакция. “ГнРХ-антагонистите промениха начина за стимулиране на овулацията, но не само по отношение на начините за предпазване от преждевременен пик на LH,” казва д-р Скот. Те също така причиняват по-рязък спад в нивата на LH и FSH, което дава възможност за отлагане на лечението чак до фоликулярната фаза. Медикаментите също така дават по-бързо нарастване на естрадиола и по-бързо увеличаване на диаметъра на най-големия фоликул. Пациентите, обаче, показват тенденция за леко по-ниски крайни нива на естрадиола.

Антагонистите скъсяват лечението с 1-2 дни, като намаляват броя на нужните инжекции. Средно, пациентите ще се нуждаят със 17 инжекции по-малко. Рискът от овариална хиперстимулация и проблеми с отделяне на хистамин са почти същите, както при агонистите. Въпреки, че много проучвания са показали с 5% по-нисък коефициент на забременяване при антагонистите, спрямо агонистите, д-р Скот отбелязва, че в неговия център не са наблюдавани такива разлики.

Има и притеснения, че антагонистите могат да свалят нивата на естрадиола в средата на цикъла. В цитираното изследване, такова явление не е наблюдавано при жени под 35 години, но изглежда, че това намалява успеха при по-възрастни пациенти.

Друго възражение срещу използването на антагонисти е, че твърде ранното им прилагане може да доведе до намален процент на успеваемост; най-ефективно е да се изчака с тяхното приложение до шестия ден.

Д-р Скот предупреждава, че антагонистите не са чудодейно средство при пациентите с лош яйчников отговор. Реалността е такава, че нищо не може да бъде магическо лекарство за тези хора.

Избор на правилния протокол за стимулиране на овулацията при трудни инвитро пациенти Ричард Марс, директор на Център за асистирана репродуктивна медицина, Калифорния, говори за това как най-добре да лекуваме пациентите, които са имали предишен лош отговор на стимулираната овулация.

Не всички пациенти с лош яйчников отговор се лекуват трудно поради едни и същи причини, отбелязва д-р Марс. Лошо реагиращи са тези, които имат нормални нива на FSH и естрадиол, но не успяват да произведат множество фоликули при стимулация. Някои пациенти имат лош отговор защото имат адекватно или поне изглеждащо адекватно развитие на фоликулите, но имат много лош профил на естрадиола. И накрая, има лошо реагиращи пациенти, които имат променящи се нива на FSH.

Макар тестът с Кломифен цитрат може да се използва за определяне на лошо реагиращите пациенти, отговорът в този цикъл може да не е достоверен за реакцията им в бъдещите цикли. И макар възрастта да е фактор, тя не винаги определя пациентите, които ще имат лош отговор, някои от които са в 30-те си години. Първата стъпка при такива пациенти е да се направи преглед на историята на тяхната стимулация. Важно е да се прегледа всеки един от циклите, дори и началните цикли с Кломифен цитрат, отбелязва д-р Марс.

Дължината на менструалния цикъл може да е от значение при избора на протокол. Пациентите с дълги фоликулярни фази и ниски нива на естрадиол в началото на овулаторния си цикъл, например, може да реагират по-добре при по-късно начало на стимулацията. Вероятно най-важното нещо, което може да се направи, освен преглед на старите протоколи, е да се оценят яйчниците на втори ден от цикъла, казва д-р Марс. Прегледът на броя на базалните фоликули, размерът на яйчниците и видът на яйчниците на ултразвук ще ви даде индикация за най-добрият вариант на лечение при тези пациенти.

Разбира се, няма протокол, който да работи еднакво добре при всички пациенти. Но определено, някои “отключващи моменти” от предходните стимулации на пациента могат да спомогнат за правилния избор.

Например, пациентите, които са приемали орални контрацептиви преди да започнат с Lupron (съдържащ ГнРХ leuprolide acetate – бел. прев.) или агонист, може да се окажат свръх-подтиснати.

При пациентите, които дълго време са били на агонисти, е важно да се определи дали нямат функционална киста. При такива пациенти е от основно значение да се провери пукането на фоликула, преди да се започне регулиране с агонист. Тогава, казва д-р Марс, може да се скъси периода на прием на агониста и да се надяваме на по-добър отговор.

Някои пациенти може да се нуждаят и от LH, но да са получили само FSH, докато други се нуждаят от регулиране на дозата или времето за прием на агониста. Считам, че много от тези пациенти са изкуствено направени лошо отговарящи, въпреки, че по начало не са попадали в тази категория, твърди докторът. Изследването на външният вид на яйчниците е също особено важно, особено при жени, които имат тенденция към образуване на единичен доминантен фоликул. При жените с нисък естрадиол и прием само на FSH, може да се окаже ефективно преминаването към схема с hMG или комбинация от FSH-LH.

И отново, удълженото подтискате може да направи пациентите по-трудни за реакция. Пациентите с ниски нива на естрадиол може да имат полза от “стария метод” на Кломифен цитрат и гонадотропини, добавя д-р Марс, и антагонистите улесниха прилагането на този метод.

В своята практика, д-р Марс не започва предварително лечение при пациентите с лош отговор. Обикновено те се викат на втори ден от цикъла, и ако пациентът има минимална фоликуларна асинхронност и наличие на първични фоликули, може да се започне с гонадотропини, а антагонистите да се добавят по-късно. Той и неговите колеги са престанали да използват ГнРХ-протоколи и микродозирани препарати при лошо реагиращи пациенти.

Източник: http://www.cmecorner.com/macmcm/asrm/asrm2002_05.htm